국가연구개발성과

연구보고서
차세대 암치료용 신약 개발을 위한 PPI 저해제 발굴 플랫폼 기술 개발 (Development of platform technology for PPI inhibitors for next generation cancer treatment)

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등록번호 TRKO202500012030 발행년월 2023-02
발행기관명 프로메디젠(주) 발행국가/사용언어 대한민국 /국문
발주기관 한국산업기술기획평가원 과제관리(전문)기관 한국산업기술평가관리원
키워드 단백질간결합;저분자;저해제;뉴타겟;플랫폼기술;
PPI;small molecule;inhibitor;new target;platform technology;
초록
□ 연구개발 목표 및 내용
◎ 최종 목표
[최종목표]
ㅇ본 연구팀은 독보적인 맞춤형 단백질 변형기술을 바탕으로 단백질간결합(protein-protein interaction, PPI) 타겟팅 신약발굴 플랫폼기술을 개발하고자 함. 국내외 어느 바이오제약회사에서도 기존에는 접근이 불가능하였던 암특이적 PPI 타겟들에 대한 저해제 탐색 및 리드 물질 도출을 통해서 차세대 암치료용 신약개발을 위한 PPI 저해제발굴 플랫폼기술을 최적화하고자함.
ㅇ단백질변형기반 PPI 타겟팅 신약발굴 플랫폼기술 개발
ㅇ암특이적 PPI 타겟들에 대한 저해제 탐색 및 리드 물질 도출
ㅇ차세대 암치료용 신약개발위한 PPI 저해제 플랫폼기술 최적화
[1차년도 목표]
ㅇ인산화 기반 암 특이적 PPI 저해제 발굴 플랫폼 구축
ㅇ암 특이적 PPI 뉴타겟의 유효성 검증기술 개발
ㅇ암 특이적 PPI 타겟의 유효성 검증
[2차년도 목표]
ㅇ암 특이적 PPI 저해제 발굴 플랫폼 적용
ㅇ세포모델에서 PPI 저해 Hit의 유효성 검증 및 MoA 연구
ㅇ세포 및 동물 모델에서의 암 특이적 PPI 타겟 저해 Hit의 약리적 활성 검증
[3차년도 목표]
ㅇ암 특이적 PPI 저해제 발굴 플랫폼 최적화 및 완성
ㅇ종양 동물 모델에서의 PPI 타겟 lead 선도물질의 활성평가 및 최적화
ㅇPPI 저해 선도물질의 유효성 검증

◎ 전체 내용
[1차년도 개발내용]
ㅇ인산화 단백질 기반 암특이적 PPI 뉴타겟 맞춤형 생산기술 개발
- 박테리아 단백질 생합성 기구의 재설계를 통한 인산화 단백질 생산 시스템 구축 및 생산
ㅇ암 특이적 PPI 저해제 후보물질의 생체 내 효능평가를 위한 동물 모델 구축 및 평가법 개발
- PPI 저해제 후보물질의 생체 내 효능평가를 위해 다양한 암 종류에 대한 동물모델 구축
ㅇ암 특이적 PPI 타겟 후보 탐색 및 선별
- AKT1:PDK1, AKT1:SIN1, MEK1:ERK2

[2차년도 개발내용]
ㅇ암 특이적 PPI 저해제발굴 플랫폼 적용
- 암 특이적 PPI 타겟 발굴 및 생산, HTS 스크리닝 적용
- X-ray 결정학 기반 타겟단백질-리간드 구조 규명 및 활성 부위 검증
- 전임상 시험(약물의 안전성, 독성시험)
ㅇ세포 및 동물 모델에서의 암 특이적 PPI 타겟 저해 Hit의 약리적 활성 검증
- 종양 동물 모델 기반 PPI 저해 Hit의 생체 내 효능 평가
- 동물 모델 기반 PPI 저해제의 약물동력학 특성 평가법 구축
ㅇ암 특이적 PPI 저해제 후보물질의 유효성 검증
- 다양한 암세포에서의 PPI 저해 Hit의 유효성 평가
- 세포모델에서 PPI 저해 Hit의 MoA 연구
ㅇ종양 동물모델에서 PPI 타겟 lead 선도물질 활성평가 및 최적화
- 종양 동물 모델 기반 PPI 타겟 선도물질의 생체 내 효능 평가
- 종양 동물 모델 기반 PPI 타겟 표적항암 선도물질의 약물동력학 평가
- 종양 동물기반 PPI 뉴타겟 표적항암제 후보물질의 생체 내 효능 및 PK평가를 통한 최적화
- PPI 타겟 표적항암 선도물질의 독성 시험평가

[3차년도 개발내용]
ㅇ암 특이적 PPI 저해제발굴 플랫폼 최적화 및 완성
-단백질-리드화합물 복합체구조 기반 선도물질 디자인 및 유기합성
- in silico 디자인을 통한 Hit-to-Lead 최적화 진행
- 암특이적 PPI 타겟과 선도물질간의 결합 검증
- X-ray 결정학 기반 타겟단백질-저해제간의 구조 규명 및 활성부위 검증
- 뉴타겟 저분자 선도물질의 약리활성 규명
- 선도물질의 악물 효능 및 독성 검증을 통한 PPI 저해제 발굴 플랫폼의 완성
ㅇ종양 동물모델에서 PPI 타겟 lead 선도물질 활성평가 및 최적화
- 종양 동물 모델 기반 PPI 타겟 선도물질의 생체 내 효능 평가
- 종양 동물 모델 기반 PPI 타겟 표적항암 선도물질의 약물동력학 평가
- 종양 동물기반 PPI 뉴타겟 표적항암제 후보물질의 생체 내 효능 및 PK평가를 통한 최적화
- PPI 타겟 표적항암 선도물질의 독성 시험평가
ㅇPPI 타겟 표적항암 선도물질의 유효성 검증
- 세포모델에서의 PPI 저해활성 선도물질의 약리적 활성 검증
- 세포모델에서의 PPI 저해활성 선도물질의 MoA 검증
- PPI 타겟 표적항암 선도물질의 전임상 독성평가 검증

(출처 : 요약문 2p)

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