국가연구개발성과

연구보고서
고정밀 치료 반응 예측 모델 개발을 위한 폐암 환자 유래 오가노이드 기반 면역항암제 평가 플랫폼 구축

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등록번호 TRKO202500010889 발행년월 2023-12
발행기관명 오가노이드사이언스 발행국가/사용언어 대한민국 /국문
발주기관 한국보건산업진흥원 과제관리(전문)기관 한국보건산업진흥원
키워드 -
초록
1. 연구개발 목표 및 내용
1) 최종목표 및 내용
◎ 고정밀 폐암 치료 반응 예측 모델 개발을 위한 폐암 환자 유래 오가노이드기반 면역항암제 효능 평가 플랫폼 구축
◇ 최종 목표
○ 고정밀 폐암 치료 반응 예측 모델 개발을 위한 폐암 환자 유래 오가노이드기반 면역항암제 효능 평가 플랫폼 구축
● 폐암은 우리나라 암 환자 사망률 1위를 차지하는 암종으로 1~2기에는 치료후 완치율이 높지만, 3~4기 환자들의 치료법이 부재한 상황임
● 1세대 항암제 및 2세대 항암제의 한계점을 극복한 3세대 면역항암제는 독성이 적다는 면에서 고령 암환자에서 시도해 볼 수 있는 치료법이긴 하지만, 효과를 기대할 수 있는 종양이 제한적이라는 점과 어떤 환자, 어떤 종양에서 반응을 보일 것인지 또한 불분명함
● 따라서 본 과제에서는 폐암 환자 유래 오가노이드기반 면역항암제 효능 평가 플랫폼 구축을 통해 치료반응을 미리 예측하고, 새로운 치료법을 찾아 미충족 의료 수요를 해결하고자함.

◇ 전체 내용
● 폐암 오가노이드와 면역세포 공배양 조건 최적화 :
- T-세포 억제에 관여하는 면역체크포인트 단백질(immune checkpoint protein)의 활성을 차단하여 암세포를 공격하는 면역관문억제제의 효능을 평가하기 위해서는 종양과 면역세포의 상호작용이 반영된 시스템이 필요함. 따라서 선행연구에서 확립된 PBMC로부터 T-세포 분리 공정 최적화를 바탕으로 인체와 유사한 면역환경을 구성하기위해 폐암 환자 유래 오가노이드와 T-세포의 공배양 조건을 최적화 하고자함.
● 면역항암제 효능 평가 플랫폼 Validation
- 본 연구에서 구축하고자하는 면역항암제 효능 평가 플랫폼은 동일 환자 유래 종양과 혈액으로부터 제작된 시스템으로, 2가지 조건에서 면역항암제 효능 평가 플랫폼을 validation하고 자함.
● 폐암 1,2기로 수술받은 환자 조직이외에, 폐암 3,4기로 기관지내시경 및 침 생검을 통한 조직확보, 및 폐암 4기로 악성흉수로부터 유래된 종양세포를 이용한 암 오가노이드 연구를 위해 기관윤리위원회(IRB) 변경계획서 신청 및 승인하고자함.
● 기관지내시경 및 침 생검 조직, 악성흉수로부터 유래된 종양세포를 통한 오가노이드 배양 방법 확립을 위해 선행연구에서 수행되었던 오가노이드 배양 공정 최적화 프로토콜을 활용하 고자함.
● 다양한 폐암환자 유래 면역항암제 효능 평가 플랫폼을 활용한 약물평가 수행
- 다양한 폐암 오가이드 라인에서 약물의 효능 평가를 수행하기 위해 면역세포와 오가노이드를 공배양 한 후 효능을 평가하고자하는 시험 약물 및 표준 약물을 다양한 농도로 처리하여, 다양한 시간에서 종양 오가노이드 사멸 효과를 관찰하고자함.
● 다양한 폐암 오가노이드 라인에서 수행한 면역항암제 효능 평가 결과와 환자로부터 수집된 데이터베이스(성별, 나이, 흡연력, 조직학적 분류, 항암치료에 대한 치료 반응, 재발 여부, 무진행생존기간, 전체생존기간 등)등을 바탕으로 치료반응 및 예후인자 탐색 및 규명함으로써 플랫폼의 임상적 유용성을 검증하고자함.
● 면역항암제 플랫폼의 상용화를 위한 표준화 및 최적화 진행
- 임상적으로 유의함을 입증하기 위해서는 충분한 표본 크기에서 약물 평가를 수행해야함. 따라서 100개 이상의 오가노이드 라인을 활용하여 면역항암제 효능 평가를 수행함으로써 플랫폼의 유효성을 입증하고자함.
- 면역항암제 효능 평가 플랫폼 구축에 필요한 폐암 환자 유래 오가노이드 배양, T-세포 분리 공정, 오가노이드와 T-새포 공배양에 관련된 실험 방법 및 조건들을 구체적으로 문서화 하여 표준화된 protocol을 확보하고자함.
- 오가노이드 배양을 위한 조성물 및 방법: 배양 시 필수로 사용되는 성분인 R-스폰딘 (R-spondin)을 대체할 수 있는 특정 화합물을 적용함으로써, 플랫폼 구축을 위한 오가노이드 배양 시 기존 배양가의 약 1/3 단가로 생산이 가능하게 하여 전체적인 플랫폼 활용 서비스의 단가를 낮출 수 있음.
● 다양한 폐암 내성 환자 유래 오가노이드를 활용한 면역항암제 효능 평가 플랫폼 확장
- 폐암 환자 유래 오가노이드를 이용하여 구축하였던 면역항암제 효능 평가 플랫폼 기술을 활용하여 폐암 내성 환자 유래 면역항암제 플랫폼을 구축하고자함.

◎ (연구개발과제 1) : 고정밀 치료 반응 예측 모델 개발을 위한 폐암 환자 유래 오가노이드 기반 면역항암제 평가 플랫폼 구축
◇ 최종 목표
○ 폐암 오가노이드 기반 개인 맞춤형 면역항암제 치료 예측 플랫폼 개발
● 폐암은 우리나라 암 환자 사망률 1위를 차지하는 암종으로 1~2기에는 치료후 완치율이 높지만, 3~4기 환자들의 치료법이 부재한 상황임
● 1세대 항암제 및 2세대 항암제의 한계점을 극복한 3세대 면역항암제는 독성이 적다는 면에서 고령 암환자에서 시도해 볼 수 있는 치료법이긴 하지만, 효과를 기대할 수 있는 종양이 제한적이라는 점과 어떤 환자, 어떤 종양에서 반응을 보일 것인지 또한 불분명함
● 따라서 본 과제에서는 폐암 환자 유래 오가노이드기반 면역항암제 효능 평가 플랫폼 구축을 통해 치료반응을 미리 예측하고, 새로운 치료법을 찾아 미충족 의료 수요를 해결하고자함.

◇ 전체 내용
□ 연구개발 내용 1
● 침생검 및 기관지 내시경을 검체를 이용한 오가노이드 배양 공정 최적화 :
- 수술을 이용하여 조직을 절제할 수 없는 폐암 3b, 4기 환자들을 대상으로 침생검 및 기관지 내시경을 통해 검체를 획득하고자함.

□ 연구개발 내용 2
● 폐암 오가노이드와 면역세포 공배양 조건 최적화:
- T-세포 억제에 관여하는 면역체크포인트 단백질(immune checkpoint protein)의 활성을 차단하여 암세포를 공격하는 면역관문억제제의 효능을 평가하기 위해서는 종양과 면역세포의 상호작용이 반영된 시스템이 필요함. 따라서 선행연구에서 확립된 PBMC로부터 T-세포 분리 공정 최적화를 바탕으로 인체와 유사한 면역환경을 구성하기위해 폐암 환자 유래 오가노이드와 T-세포의 공배양 조건을 최적화 하고자함.

□ 연구개발 내용 3
● 면역항암제 효능 평가 플랫폼 Validation
- 본 연구에서 구축하고자하는 면역항암제 효능 평가 플랫폼은 동일 환자 유래 종양과 혈액으로부터 제작된 시스템으로, 2가지 조건에서 면역항암제 효능 평가 플랫폼을 validation하고자함.
- 1)T-세포가 없는 종양 오가노이드가 있는 조건에서 음성대조군과 양성대조군을 이용하여 종양 오가노이드의 사멸을 관찰하고자함.
- 2) T-세포에 의한 비특이적인 종양 오가노이드 사멸 효과를 분석하기 위해 서로 다른 공여 자로부터 유래된 오가노이드와 T-세포를 공배양 한 후 암 세포 사멸 효과를 평가하고자함.
□ 연구개발 내용 4
● 다양한 폐암환자 유래 면역항암제 효능 평가 플랫폼을 활용한 PD-1 면역항암제 효능평가 수행
- 환자 유래 폐암 오가노이드라인 특성을 분석하기 위해 유세포 분석기(Flow cytometer)를 이용해 면역관문에 관여하는 대표적인 표면 항원 인자 PD-L1의 발현율과 각 환자의 혈액으로부터 증식된 면역세포는 T-세포 표지 인자인 CD4, CD8의 발현과 T-세포연관 면역관문 PD-1의 발현을 관찰하고자함. 15개 이상의 폐암 오가노이드 라인에서 PD-1 면역항암제의 효능 평가를 수행하기 위해 면역세포와 오가노이드를 공배양 한 후 효능을 평가하고자하는 시험 약물 및 표준 약물을 다양한 농도로 처리하여, 다양한 시간에서 종양 오가노이드 사멸 효과를 관찰하고자함.
□ 연구개발 내용 5
● 면역항암제 플랫폼의 상용화를 위한 표준화 및 최적화 진행
- 임상적으로 유의함을 입증하기 위해서는 충분한 표본 크기에서 약물 평가를 수행해야함.
따라서 100개 이상의 오가노이드 라인을 활용하여 면역항암제 효능 평가를 수행함으로써 플랫폼의 유효성을 입증하고자함.

□ 연구개발 내용 6
● 병용치료법/다양한 면역항암제를 활용하여 플랫폼 확장
- 암 치료제 개발 방향이 면역항암제 단독요법에서 병용요법 중심으로 변화하고 있음.
- 본 연구를 통해 개발할 면역항암제 플랫폼에, 병용 치료법을 적용하여 치료반응 및 독성 발생율을 예측하고자함.
- 또한 PD-1이외의 새로운 면역관문인자를 표적으로 하는 면역항암제를 활용한 면역항암제 효능 평가 플랫폼 확장
□ 연구개발 내용 7
● 폐암 내성 환자 오가노이드를 활용한 플랫폼 확장
- 표적항암제 투여로 약물에 대한 저항성 및 내성이 나타나는 환자들을 대상으로 폐암 오가노이드 기반 플랫폼을 구축하여 내성을 극복할 수 있는 약물을 탐색하고 선별하고자함.

(출처 : 요약문 2p)

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