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  • 유리지방산 세포 유입 억제제를 통한 제2형당뇨병, 비알코올성 지방간염 및 동맥경화증 제어 연구

    (1711068940)

    2018

    개인기초연구(과기정통부)(R&D)

    강엽

    아주대학교

    과학기술정보통신부

    90,000,000 (90,000,000)

    연구내용

    비만 관련 대사질환에서 혈중 유리지방산이 증가하며 이로 인한 세포내 지방산의 과다 유입은 말초조직 세포에서 지방독성을 발생시키며 이 지방독성은 제2형당뇨병, 비알코올성 지방간병, 및 동맥경화증 등 만성 대사질환의 점진적인악화 과정에 주요하게 기여한다고 생각함. 본 과제 제안자는 선행연구를 통해 지방산 세포 유입 억제 물질로서 Sodium fluoro-X (SFC)를 발견. 본 연구과제에서는 이 SFC란 물질이 비만 관련 대사질환 동물모델 (Leptin receptor deficiency-db/db mice, high fat-induced non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) mice, and ApoE-knock out atherosclerosis mice)에서 제2형당뇨병, 비알코올성 지방간병, 및 동맥경화증과 같은 대사 질환의 진행을 제어할 수 있는지 밝히고자 함.

    1년차: 베타세포에서 지방산 유래 지방독성 제어 기작 연구 및 db/db 생쥐를 이용한 제2형당뇨병 제어 연구.a. INS-1 베타세포에서 팔미틱산을 처리하여 지방독성 유도시 SFC에 의한 지방독성 제어 기작 연구 (DNA fragmentation 제어, caspase 3 activation 제어, ER stress 신호전달계 활성화 제어, 인슐린 신호전달계 억제 제어, 지방산/포도당 대사 조사, 지방산 유입 조사) b. db/db 생쥐에서 나타나는 베타세포 기능 이상 및 파괴를 제어 조사 (혈중 인슐린 조사, 포도당자극 인슐린 분비 조사, 췌도의 조직학적 연구, 췌도의 베타세포 파괴 연구)c. db/db 생쥐에서 항당뇨병 연구 (공복혈당 조사, 식후 혈당 조사, 당내성 조사, 혈중 인슐린양 조사) 2년차: 간세포에서 지방산 유래 지방독성 제어 기작 연구 및 High fat-induced NAFLD 생쥐를 이용한 지방간염 (NASH: non-alcoholic steatohepatitis) 제어 연구.a. Primary hepatocyte에서 팔미틱산을 처리하여 지방독성 유도시 SFC에 의한 지방독성 제어 기작 (ER stress 신호전달계 활성화 제어, 염증신호 활성화 제어, 인슐린 신호전달계 억제 제어, 지방산 대사 관련성 조사, 지방산 유입 조사) b. 고지방식 지방간염 생쥐에서 SFC가 지방간 및 지방간염증 제어할 수 있는지 조사 (스트레스 신호 연구, 염증신호 전달계 연구, 염증 사이토카인 발현 분비 연구, 인슐린 신호전달계 연구, 간조직의 조직학적 연구, 지방간 연구)c. 고지방식이 지방간염 생쥐에서 SFC에 의한 항당뇨병 연구 (공복혈당 조사, 식후 혈당 조사, 당내성 조사, 혈중 인슐린양 조사)3년차: 대식세포 또는 내피세포에서 산화지단백 또는 지방산 유도 지방독성 제어 기작 연구 및 ApoE-knock out atherosclerosis 생쥐를 이용한 동맥경화증 제어 연구.a. Raw264.1 생쥐 대식세포에 산화지단백 (OxLDL)을 처리하여 지방독성 유도시 SFC에 의한 지방독성 제어 연구 (ER stress 신호전달계 활성화 제어, 염증신호 활성화 제어, 인슐린 신호전달계 억제 제어)b. HUVEC 내피세포에서 팔미틱산을 처리하여 지방독성 유도시 SFC에 의한 지방독성 제어 연구 (DNA fragmentation 제어, caspase 3 activation 제어, ER stress 신호전달계 활성화 제어, 인슐린 신호전달계 억제 제어, VCAM발현 제어) c. ApoE KO 생쥐에서 고지방식에 의한 동맥경화 모델에서 SFC에 의한 항동맥경화 연구 (동맥혈관내 지방 축적 (동맥경화반) 측정, 동맥 혈관 손상 연구, 동맥밸브에서 VCAM 발현 조사, 동맥밸브에서 대식세포 침투 조사, 혈중 지방/콜레스테롤/지방산/포도당 수준 조사).

    베타세포/간세포/대식세포 등 비 지방세포에 유리지방산의 과도한 유입으로 인한 지방산 독성의 발생이 비만 유래 대사질환으로 이환시키는데 결정적으로 중요하다는 연구 결과를 제시할 수 있고 지방독성 가설을 지지하는 연구 결과를 제시할 수 있음.제2형당뇨병, 비알코올성 지방간염 및 동맥경화를 제어할 수 있는 새로운 표적점 (target point) 발굴: 지금까지 제시되지 않았던 전혀 새로운 기작에 의한 비만 유래 제2형당뇨병, 비알코올성 지방간염 및 동맥경화를 제어하는 표적점 제시 비만 유래 제2형당뇨병, 비알코올성 지방간염 및 동맥경화를 제어할 수 있는 SFC란 새로운 candidate chemical (후보화합물) 발굴하여 제시 과영양 및 운동부족으로 인한 비만 유래 대사질환 (제2형당뇨병, 지방간염, 동맥경화증)병을 동시에 제어할 수 있는 통합적 해결책을 제시할 수 있음.

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  • 유리지방산 세포 유입 억제제를 통한 제2형당뇨병, 비알코올성 지방간염 및 동맥경화증 제어 연구

    (1711088565)

    2019

    개인기초연구(과기정통부)(R&D)

    강엽

    아주대학교

    과학기술정보통신부

    90,000,000 (90,000,000)

    「연구개발성과」 : 논문(1) , 특허(2) , 연구보고서(1)

    연구내용

    비만 관련 대사질환에서 혈중 유리지방산이 증가하며 이로 인한 세포내 지방산의 과다 유입은 말초조직 세포에서 지방독성을 발생시키며 이 지방독성은 제2형당뇨병, 비알코올성 지방간병, 및 동맥경화증 등 만성 대사질환의 점진적인악화 과정에 주요하게 기여한다고 생각함. 본 과제 제안자는 선행연구를 통해 지방산 세포 유입 억제 물질로서 Sodium fluoro-X (SFC)를 발견. 본 연구과제에서는 이 SFC란 물질이 비만 관련 대사질환 동물모델 (Leptin receptor deficiency-db/db mice, high fat-induced non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) mice, and ApoE-knock out atherosclerosis mice)에서 제2형당뇨병, 비알코올성 지방간병, 및 동맥경화증과 같은 대사 질환의 진행을 제어할 수 있는지 밝히고자 함.

    1년차: 베타세포에서 지방산 유래 지방독성 제어 기작 연구 및 db/db 생쥐를 이용한 제2형당뇨병 제어 연구.a. INS-1 베타세포에서 팔미틱산을 처리하여 지방독성 유도시 SFC에 의한 지방독성 제어 기작 연구 (DNA fragmentation 제어, caspase 3 activation 제어, ER stress 신호전달계 활성화 제어, 인슐린 신호전달계 억제 제어, 지방산/포도당 대사 조사, 지방산 유입 조사) b. db/db 생쥐에서 나타나는 베타세포 기능 이상 및 파괴를 제어 조사 (혈중 인슐린 조사, 포도당자극 인슐린 분비 조사, 췌도의 조직학적 연구, 췌도의 베타세포 파괴 연구)c. db/db 생쥐에서 항당뇨병 연구 (공복혈당 조사, 식후 혈당 조사, 당내성 조사, 혈중 인슐린양 조사) 2년차: 간세포에서 지방산 유래 지방독성 제어 기작 연구 및 High fat-induced NAFLD 생쥐를 이용한 지방간염 (NASH: non-alcoholic steatohepatitis) 제어 연구.a. Primary hepatocyte에서 팔미틱산을 처리하여 지방독성 유도시 SFC에 의한 지방독성 제어 기작 (ER stress 신호전달계 활성화 제어, 염증신호 활성화 제어, 인슐린 신호전달계 억제 제어, 지방산 대사 관련성 조사, 지방산 유입 조사) b. 고지방식 지방간염 생쥐에서 SFC가 지방간 및 지방간염증 제어할 수 있는지 조사 (스트레스 신호 연구, 염증신호 전달계 연구, 염증 사이토카인 발현 분비 연구, 인슐린 신호전달계 연구, 간조직의 조직학적 연구, 지방간 연구)c. 고지방식이 지방간염 생쥐에서 SFC에 의한 항당뇨병 연구 (공복혈당 조사, 식후 혈당 조사, 당내성 조사, 혈중 인슐린양 조사)3년차: 대식세포 또는 내피세포에서 산화지단백 또는 지방산 유도 지방독성 제어 기작 연구 및 ApoE-knock out atherosclerosis 생쥐를 이용한 동맥경화증 제어 연구.a. Raw264.1 생쥐 대식세포에 산화지단백 (OxLDL)을 처리하여 지방독성 유도시 SFC에 의한 지방독성 제어 연구 (ER stress 신호전달계 활성화 제어, 염증신호 활성화 제어, 인슐린 신호전달계 억제 제어)b. HUVEC 내피세포에서 팔미틱산을 처리하여 지방독성 유도시 SFC에 의한 지방독성 제어 연구 (DNA fragmentation 제어, caspase 3 activation 제어, ER stress 신호전달계 활성화 제어, 인슐린 신호전달계 억제 제어, VCAM발현 제어) c. ApoE KO 생쥐에서 고지방식에 의한 동맥경화 모델에서 SFC에 의한 항동맥경화 연구 (동맥혈관내 지방 축적 (동맥경화반) 측정, 동맥 혈관 손상 연구, 동맥밸브에서 VCAM 발현 조사, 동맥밸브에서 대식세포 침투 조사, 혈중 지방/콜레스테롤/지방산/포도당 수준 조사).

    베타세포/간세포/대식세포 등 비 지방세포에 유리지방산의 과도한 유입으로 인한 지방산 독성의 발생이 비만 유래 대사질환으로 이환시키는데 결정적으로 중요하다는 연구 결과를 제시할 수 있고 지방독성 가설을 지지하는 연구 결과를 제시할 수 있음.제2형당뇨병, 비알코올성 지방간염 및 동맥경화를 제어할 수 있는 새로운 표적점 (target point) 발굴: 지금까지 제시되지 않았던 전혀 새로운 기작에 의한 비만 유래 제2형당뇨병, 비알코올성 지방간염 및 동맥경화를 제어하는 표적점 제시 비만 유래 제2형당뇨병, 비알코올성 지방간염 및 동맥경화를 제어할 수 있는 SFC란 새로운 candidate chemical (후보화합물) 발굴하여 제시 과영양 및 운동부족으로 인한 비만 유래 대사질환 (제2형당뇨병, 지방간염, 동맥경화증)병을 동시에 제어할 수 있는 통합적 해결책을 제시할 수 있음.

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  • 유리지방산 세포 유입 억제제를 통한 제2형당뇨병, 비알코올성 지방간염 및 동맥경화증 제어 연구

    (1711050396)

    2017

    개인기초연구(미래부)

    강엽

    아주대학교

    과학기술정보통신부

    90,000,000 (90,000,000)

    「연구개발성과」 : 논문(1) , 특허(2)

    연구내용

    비만 관련 대사질환에서 혈중 유리지방산이 증가하며 이로 인한 세포내 지방산의 과다 유입은 말초조직 세포에서 지방독성을 발생시키며 이 지방독성은 제2형당뇨병, 비알코올성 지방간병, 및 동맥경화증 등 만성 대사질환의 점진적인악화 과정에 주요하게 기여한다고 생각함. 본 과제 제안자는 선행연구를 통해 지방산 세포 유입 억제 물질로서 Sodium fluoro-X (SFC)를 발견. 본 연구과제에서는 이 SFC란 물질이 비만 관련 대사질환 동물모델 (Leptin receptor deficiency-db/db mice, high fat-induced non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) mice, and ApoE-knock out atherosclerosis mice)에서 제2형당뇨병, 비알코올성 지방간병, 및 동맥경화증과 같은 대사 질환의 진행을 제어할 수 있는지 밝히고자 함.

    ● 1년차: 베타세포에서 지방산 유래 지방독성 제어 기작 연구 및 db/db 생쥐를 이용한 제2형당뇨병 제어 연구.a. INS-1 베타세포에서 팔미틱산을 처리하여 지방독성 유도시 SFC에 의한 지방독성 제어 기작 연구 (DNA fragmentation 제어, caspase 3 activation 제어, ER stress 신호전달계 활성화 제어, 인슐린 신호전달계 억제 제어, 지방산/포도당 대사 조사, 지방산 유입 조사) b. db/db 생쥐에서 나타나는 베타세포 기능 이상 및 파괴를 제어 조사 (혈중 인슐린 조사, 포도당자극 인슐린 분비 조사, 췌도의 조직학적 연구, 췌도의 베타세포 파괴 연구)c. db/db 생쥐에서 항당뇨병 연구 (공복혈당 조사, 식후 혈당 조사, 당내성 조사, 혈중 인슐린양 조사) ● 2년차: 간세포에서 지방산 유래 지방독성 제어 기작 연구 및 High fat-induced NAFLD 생쥐를 이용한 지방간염 (NASH: non-alcoholic steatohepatitis) 제어 연구.a. Primary hepatocyte에서 팔미틱산을 처리하여 지방독성 유도시 SFC에 의한 지방독성 제어 기작 (ER stress 신호전달계 활성화 제어, 염증신호 활성화 제어, 인슐린 신호전달계 억제 제어, 지방산 대사 관련성 조사, 지방산 유입 조사) b. 고지방식 지방간염 생쥐에서 SFC가 지방간 및 지방간염증 제어할 수 있는지 조사 (스트레스 신호 연구, 염증신호 전달계 연구, 염증 사이토카인 발현 분비 연구, 인슐린 신호전달계 연구, 간조직의 조직학적 연구, 지방간 연구)c. 고지방식이 지방간염 생쥐에서 SFC에 의한 항당뇨병 연구 (공복혈당 조사, 식후 혈당 조사, 당내성 조사, 혈중 인슐린양 조사)● 3년차: 대식세포 또는 내피세포에서 산화지단백 또는 지방산 유도 지방독성 제어 기작 연구 및 ApoE-knock out atherosclerosis 생쥐를 이용한 동맥경화증 제어 연구.a. Raw264.1 생쥐 대식세포에 산화지단백 (OxLDL)을 처리하여 지방독성 유도시 SFC에 의한 지방독성 제어 연구 (ER stress 신호전달계 활성화 제어, 염증신호 활성화 제어, 인슐린 신호전달계 억제 제어)b. HUVEC 내피세포에서 팔미틱산을 처리하여 지방독성 유도시 SFC에 의한 지방독성 제어 연구 (DNA fragmentation 제어, caspase 3 activation 제어, ER stress 신호전달계 활성화 제어, 인슐린 신호전달계 억제 제어, VCAM발현 제어) c. ApoE KO 생쥐에서 고지방식에 의한 동맥경화 모델에서 SFC에 의한 항동맥경화 연구 (동맥혈관내 지방 축적 (동맥경화반)

    ● 베타세포/간세포/대식세포 등 비 지방세포에 유리지방산의 과도한 유입으로 인한 지방산 독성의 발생이 비만 유래 대사질환으로 이환시키는데 결정적으로 중요하다는 연구 결과를 제시할 수 있고 지방독성 가설을 지지하는 연구 결과를 제시할 수 있음.● 제2형당뇨병, 비알코올성 지방간염 및 동맥경화를 제어할 수 있는 새로운 표적점 (target point) 발굴: 지금까지 제시되지 않았던 전혀 새로운 기작에 의한 비만 유래 제2형당뇨병, 비알코올성 지방간염 및 동맥경화를 제어하는 표적점 제시 ● 비만 유래 제2형당뇨병, 비알코올성 지방간염 및 동맥경화를 제어할 수 있는 SFC란 새로운 candidate chemical (후보화합물) 발굴하여 제시 ● 과영양 및 운동부족으로 인한 비만 유래 대사질환 (제2형당뇨병, 지방간염, 동맥경화증)병을 동시에 제어할 수 있는 통합적 해결책을 제시할 수 있음.

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  • 제2형당뇨병 쥐모델에서 위우회로술에 의한 십이지장과 공장에서의 유전자 및 단백질 표현의 변화에 대한 연구

    (1345077620)

    2008

    이공분야_대학교수해외방문연구지원사업

    이원애

    단국대학교

    교육과학기술부

    15,000,000 (15,000,000)

    「연구개발성과」 : 논문(1)

    연구내용

    제2형당뇨병 쥐모델을 이용하여 위우회수술 전 및 후의 mRNA 및 단백질 표현의 변화에 대해 모든 장기에서 관찰함으로서 위우회술로 인해 변화된 혈중인자를 찾아내고 제2형당뇨병의 병인론 및 위우회술의 당뇨병 치료에의 기전을 밝히는고자 한다.

    비만과 관련된 제2형당뇨병은 위우회수술로 치료할 수 있다고 알려져 있다. 위우회수술 후 6일 이내에 당뇨병이 호전되는데 이러한 현상은 체중감소가 혈당치를 감소시키는데 기여하기 전에 일어난다. 본 연구자들은 십이지장과 공장으로부터 유래된 혈중인자가 음식과 접촉을 할 때 제2형당뇨병을 유발하며, 십이지장과 공장을 음식의 통과 경로부터 분리시킬때 이러한 혈중인자의 표현이 변화하여 당뇨병이 회복될 것이라고 추정한다. 이러한 가절을 밝히기 위하여 본 연구자들은

    제2형당뇨병의 새로운 치료법으로 주목을 받고 있는 위우회술이 당뇨병의 치료에 관여하는 기전을 명확히 밝히므로서 위우회술의 과학적 근거를 확고히 하게 될 것이다. 또한 제2형당뇨병의 병인론을 규명하는데 기여하며 이를 바탕으로 새로운 치료법을 모색하는데 도움이 될 것이다.

    kakao

  • 제2형당뇨병 치료제 개발을 위한 인간 단일 클론 항체의약품의 개발

    (1415118989)

    2011

    광역경제권선도산업육성

    윤선주

    ㈜네오팜

    지식경제부

    350,000,000 (361,700,000)

    연구내용

    본 사업에서 이루고자 하는 기술개발 과제의 목표는 기존의 인슐린 제제나 경구용 제제와는 그 작용 기전이 다른 제 2형 당뇨 치료제로써의 인간 단일 클론 항-글루카곤 수용체 항체 치료제 개발을 위해 동물 모델을 이용하여 단기, 장기 효능 평가와 함께 영장류 전임상 시험에 진입함으로써 글로벌 제약사를 포함한 대형 제약사에 기술 이전을 통하여 사업화를 진행하는 것이다.

    개발된 NPB112에 대한 동물 모델을 이용한 단기 효능 시험을 통해 혈당저하 효과와 저혈당증과 같은 부작용 유발 테스트 완료. 인체의 35개 조직과 영장류와 설치류 유래의 10개 조직에 대한 tissue cross reactivity (TCR) 시험을 진행함과 동시에 장기 동물 효능 실험용 mouse chimeric 세포주와 인간 항체 발현 세포주 개발함. NPB112의 mouse chimeric 항체 생산 세포주 구축을 완료하고 장기 효능 실험에 필요한 항체 확보함. DIO mouse에서의 NPB112 장기 효능 및 부작용 시험(mouse non-GLP)을 진행하고 있으며, rat & monkey-GLP 전임상 시험을 위해 인간 항체를 발현하는 세포주를 구축, non-GMP 생산 공정 개발을 진행하고 있음.

    기존의 인슐린 제제나 경구용 제제와는 그 작용 기전이 다르고, 인슐린의 작용 기전과 관련이 적어 당뇨병의 진행으로 인하여 인슐린에 대한 저항성이 형성되었거나 기존 치료제의 효과가 낮은 환자에 대해서도 사용이 가능할 것으로 예상된다. 뿐만 아니라 저혈당증과 같은 부작용이 나타날 가능성이 낮아 심장 질환이나 신장 질환을 지니고 있는 환자에 있어서도 기존 제제에 비하여 안전하고, 인슐린과 병행 또는 독립적으로 쓰일 수 있는 제품이 될 것으로 예상된다. 아울러 당해 과제에서 제시된 후보물질을 개발하는 과정에서 바이오기술 로드맵에서 제시된 핵심 기술 중 후보물질 개발 단계에서 필요한 기술 즉, 인간항체 라이브러리 제조 기술, 항체 라이브러리에서 항체 검색 기술, 항체 인간화 기술, 면역조직화학 염색 기술, 세포 표면수용체 발현 기술, 항체 친화력 증대 기술 등을 모두 확보하고 구현할 뿐만 아니라 본 기술 개발 과제를 통하여 후보 물질의 최적화 및 상업화 단계에서 필요한 항체 조직 특이성 검사 기술, 항체 항원선 검사 기술, 항체 대량 배양 기술 등을 확보하게 되므로 이를 통하여 치료용 항체 의약품 개발에 필요한 핵심 기술을 전체적으로 확보하고 향후 다양한 질환을 대상으로 한 새로운 신약 항체 의약품을 지속적으로 개발할 수 있는 역량을 키우게 된다. 또한 본 과제를 통하여 연구, 개발 프로세스와 기술 이전의 이력을 보유하게 됨으로써, 향후 항체 의약품의 연구, 개발 역량 강화와 기술 이전 대상 업체와의 연계 강화 등의 효과가 기대된다.

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  • 비만대사수술 이후 제2형 당뇨병 개선 예측인자와 후보기전 발굴

    (1345331931)

    2021

    이공학학술연구기반구축(R&D)

    권영근

    고려대학

    교육부

    50,000,000 (50,000,000)

    연구내용

    □ 비만대사수술 이후 제2형 당뇨병의 개선을 예측하기 위한 바이오 마커 발굴◯ 예비연구 결과를 대사체 분석(Metabolomics)을 통해 병원기반 비만대사수술 환자 코호트에서 검증□ 비만대사수술 이후 제2형 당뇨병 개선에 관한 도파민(Dopamine) 가설을 입증◯ 예비연구를 통해 인체내 도파민 대사 분석을 위한 18F-FDOPA PET/CT 영상을 도입◯ 대사체 분석 결과와 임상지표 간의 상관 분석을 통하여 향후 기전연구를 위한 근거 마련□ 최종적으로 비만대사수술 이후 제2형 당뇨병 예후 예측 시스템 개발과 수술 이후 혈당 조절의 근거 기전을 규명함

    1차년도2020● 병원기반 코호트 설립 및 전향연구 개시● IRB 연구승인획득 및 전향연구 프로토콜 등록● 전향연구 환자등록 개시● 혈액 대사체 분석을 위한 예비조사 및 연구● 표적 대사체 분석을 위한1) 당뇨병 관련 아미노산 대사체와2) 당대사(Glucose metabolism)관련 장내미생물 유래 대사체 선별● 대사체 정량을 위한 실험 프로토콜 정립● 비만대사수술 전후 환자 관리 및 외래 추적 관찰● 비만대사수술 이후 혈당, 식단과 운동 조절● 일정 아미노산 섭취를 위해 자체 개발한 수술 후 영양소 섭취 권장량에 따라 식단 관리2차년도2021● 비만대사수술 후 검사 및 평가 시행● 전향연구 프로토콜에 따라 수술 후 혈액 대사체 분석 및 18F-FDOPA PET/CT 영상 검사 시행● 대사체 분석 관련 해외우수기관과의 협업● 국내 미개척 분야인 대사체 분석을 통한 Kinome Profiling 기법 도입3차년도2022● 수술환자 추적관찰 완료● 보관 혈액 및 데이터 완전성 점검● 코호트 데이터를 기반으로 연구가설 검증● 비만대사수술 이후 제2형 당뇨병 개선 예측용 바이오마커의 유용성 확인● 수술 이후 당뇨병 개선 기전(Potential Mechanism)을 제안함

    □ 비만대사수술 이후 제2형 당뇨병 개선을 예측할 수 있는 혈액 속 대사체를 발굴함으로써, 비만대사수술 시행에 대한 새로운 환자맞춤형 가이드라인을 제시할 수 있음□ 대사체 분석과 18F-FDOPA PET/CT 분석을 토대로 기존의 비만대사수술 관련 도파민 가설을 검증함□ 비만대사수술 이후 제2형 당뇨병 예후를 정확히 예측할 수 있는 환자맞춤형 대사체 기반 검사용 플랫폼 개발을 위한 발판을 마련함

    kakao

  • 비만대사수술 이후 제2형 당뇨병 개선 예측인자와 후보기전 발굴

    (1345349661)

    2022

    이공학학술연구기반구축

    권영근

    고려대학교

    교육부

    50,000,000 (50,000,000)

    「연구개발성과」 : 논문(3) , 연구보고서(1)

    연구내용

    □ 비만대사수술 이후 제2형 당뇨병의 개선을 예측하기 위한 바이오 마커 발굴◯ 예비연구 결과를 대사체 분석(Metabolomics)을 통해 병원기반 비만대사수술 환자 코호트에서 검증□ 비만대사수술 이후 제2형 당뇨병 개선에 관한 도파민(Dopamine) 가설을 입증◯ 예비연구를 통해 인체내 도파민 대사 분석을 위한 18F-FDOPA PET/CT 영상을 도입◯ 대사체 분석 결과와 임상지표 간의 상관 분석을 통하여 향후 기전연구를 위한 근거 마련□ 최종적으로 비만대사수술 이후 제2형 당뇨병 예후 예측 시스템 개발과 수술 이후 혈당 조절의 근거 기전을 규명함

    1차년도2020● 병원기반 코호트 설립 및 전향연구 개시● IRB 연구승인획득 및 전향연구 프로토콜 등록● 전향연구 환자등록 개시● 혈액 대사체 분석을 위한 예비조사 및 연구● 표적 대사체 분석을 위한1) 당뇨병 관련 아미노산 대사체와2) 당대사(Glucose metabolism)관련 장내미생물 유래 대사체 선별● 대사체 정량을 위한 실험 프로토콜 정립● 비만대사수술 전후 환자 관리 및 외래 추적 관찰● 비만대사수술 이후 혈당, 식단과 운동 조절● 일정 아미노산 섭취를 위해 자체 개발한 수술 후 영양소 섭취 권장량에 따라 식단 관리2차년도2021● 비만대사수술 후 검사 및 평가 시행● 전향연구 프로토콜에 따라 수술 후 혈액 대사체 분석 및 18F-FDOPA PET/CT 영상 검사 시행● 대사체 분석 관련 해외우수기관과의 협업● 국내 미개척 분야인 대사체 분석을 통한 Kinome Profiling 기법 도입3차년도2022● 수술환자 추적관찰 완료● 보관 혈액 및 데이터 완전성 점검● 코호트 데이터를 기반으로 연구가설 검증● 비만대사수술 이후 제2형 당뇨병 개선 예측용 바이오마커의 유용성 확인● 수술 이후 당뇨병 개선 기전(Potential Mechanism)을 제안함

    □ 비만대사수술 이후 제2형 당뇨병 개선을 예측할 수 있는 혈액 속 대사체를 발굴함으로써, 비만대사수술 시행에 대한 새로운 환자맞춤형 가이드라인을 제시할 수 있음□ 대사체 분석과 18F-FDOPA PET/CT 분석을 토대로 기존의 비만대사수술 관련 도파민 가설을 검증함□ 비만대사수술 이후 제2형 당뇨병 예후를 정확히 예측할 수 있는 환자맞춤형 대사체 기반 검사용 플랫폼 개발을 위한 발판을 마련함

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  • SIRT1 (sirtuin, silent information regulation 2 homolog-1) 연구를 통한 제2형 당뇨병 치료법 탐색

    (1711071728)

    2018

    개인기초연구(과기정통부)(R&D)

    고승현

    가톨릭대학교(성의교정)

    과학기술정보통신부

    91,666,000 (91,666,000)

    「연구개발성과」 : 논문(1) , 연구보고서(1)

    연구내용

    Silent information regulation 2 homolog-1 (sirtuin, SIRT1) 은 에너지대사 뿐 아니라 항산화, 항염증, 항암 등의 효과가 있으나 제2형 당뇨병에 대한 효과는 연구된 바가 거의 없음. 인슐린작용을 조절하는 핵심기관인 췌장과 간을 이용하여 당뇨병 조건에서 SIRT1의 역할을 규명하고 대사이상의 개선 가능성을 탐색하며, SIRT1 발현을 조절하여 췌장베타세포와 간세포의 기능을 강화시켜 당뇨병환자의 치료에 응용하고자 함.

    ■ 최종목표: 당지질독성조건에서 췌장베타세포 기능장애 및 간세포 대사이상을 확인하고, SIRT1과 관련된 공통 핵심유전자와 관련 단백질발현을 연구하여 제2형 당뇨병 치료제후보물질을 발굴■ 세부목표: 1. 대사장애와 간세포-췌장베타세포의 기능을 연결하는 SIRT1 기전규명 (세포실험)2. SIRT1 활성화에 따른 제2형 당뇨병 및 지방간 개선 효과 검증 (동물실험)3. SIRT1 활성화에 따른 췌도이식 성적 개선효과 검증 (동물실험)■ 1차년도: 당지질독성조건에서 SIRT-1 발현이 췌장베타세포와 간세포에 미치는 영향확인? 당지질독성조건에서 베타세포와 간세포 기능장애에 SIRT-1의 영향 확인 (인슐린분비능, 세포사멸, 인슐린신호전달기전, 산화스트레스생성 등)? SIRT-1 발현을 조절하여 당대사, 지질대사이상 경로와 관련 유전자 조절기전을 통한 작용기전 규명 (포도당신생, 지방산 산화, 지방산합성, 지방분해 등) ? SIRT-1 loss & gain of function 실험 (SIRT-1 발현조절로 대사조절에 미치는 영향) ■ 2차년도 : 제2형 당뇨병 동물모델에서 당지질대사 이상에 대한 SIRT1 영향 연구 ? SIRT1 activator 투여시 혈당개선, 인슐린저항성 개선, 지방간 개선 효과 확인? 생리학적 분석 (포도당 자극에 대한 인슐린 분비능) 및 관련 기전을 규명함? SIRT1 활성화에 따른 당지질대사 관련 유전자와 단백질 발현 조사■ 3차년도 : 기능강화 췌장 베타세포의 이식을 통한 이식효과 검증? SIRT1을 이용한 기능강화 베타세포를 이용하여 췌도이식을 위한 프로토콜 정립 ? 당뇨병 유발 후 분리한 췌도를 이식하여 조직학적 분석을 통한 이식세포의 생착률 확인 및 이식편에 존재하는 세포의 총량을 측정하여 이식 전후 췌도세포의 기능 평가

    ■ 본 연구는 제2형 당뇨병을 유발하는 당지질독성 조건에서 SIRT-1을 기반으로 한 베타세포와 간세포 기능강화 방안을 찾아 당뇨병 치료로 시도해 보고자 하는 연구임. 인슐린저항성을 감소시킬 수 있는 약제개발을 위한 대상으로서, 대사장애와 췌장베타세포의 기능을 연결하는 공통의 target molecule인 SIRT-1 연구는 특정 장기를 대상으로 하기보다 전신의 인슐린저항성을 조절하는 표적유전자나 단백질을 설정하여 작용기전 규명 및 조절방법을 찾는 것이 이 연구의 핵심임. ■ SIRT1을 매개로 하는 여러 전사조절인자들을 이용하여 췌장베타세포 기능을 강화시킨 췌도를, 당뇨병 치료 방법의 하나로서 췌도이식 기법에 활용하여 인슐린저항성에 국한하지 않고 제1형 당뇨병 환자의 치료에도 응용할 수 있음. 또한 SIRT-1을 이용한 간세포 기능강화를 통해 인슐린저항성 발생 기전의 핵심역할을 하는 당지질독성 개선을 통해 비알콜성 지방간질환 및 비만 치료에도 응용할 수 있으므로 관련 질환으로의 파급효과 면에서 우위를 점할 수 있음.

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  • 복부비만 관련 인슐린 저항성과 제2형 당뇨병의 예방과 치료를 위한 운동의 역할과 기전에 관한 연구

    (1345081418)

    2008

    인문사회_기초연구과제지원사업

    강현식

    성균관대학교(인문사회과학캠퍼스)

    교육과학기술부

    124,000,000 (124,000,000)

    「연구개발성과」 : 논문(4)

    연구내용

    본 연구과제의 1차년도 및 2차년도 세부목표는 다음과 같다.(1) 1차년도 연구의 목적 1차년도 연구의 목적은 중년여성들을 대상으로 신체활동 및 심폐체력의 저하현상과 인슐린 저항성 및 제2형 당뇨병과의 연결고리로서 복부비만(“복부체지방의 과도한 누적상태”)의 역할에 대한 대사적 및 분자생물학적 기전을 규명하는 것으로 한다.(2) 2차년도 연구의 목적 2차년에서는 중년여성들을 대상으로 초기체중의 10% 체중감량을 목표(NIH 체중감량 권장량)로 하는 6개

    복부비만 관련 인슐린 저항성은 생활의 자동화에 따른 절대적 신체활동량의 부족현상과 운동부족으로 인한 체력저하 그리고 서구식 식습관에 의한 과식이라는 3가지 현상을 동시에 경험하고 있는 한국인에게서 그 유병율이 급증하고 있는 인슐린 저항성과 제2형 당뇨병의 발병에 결정적인 역할을 할 것으로 판단된다. 신체활동부족/심폐체력저하/과식으로 인한 복부비만이 간, 골격근, 췌장 등을 포함하는 말초기관의 인슐린 저항성을 유발시키고 궁극적으로 제2형 당뇨병을 유발시키

    본 연구과제가 성공적으로 수행될 경우, 다음과 같은 측면에서의 기대효과 및 활용방안이 있을 것으로 예측된다: 1) 학문적 측면 - 제2형 당뇨병의 예방과 치료 기전에 대한 대사적 및 분자생물학적 이해 증진 2) 임상적 측면 - 생활습관병의 예방과 치료를 위한 운동 프로그램 지표로 활용 3) 사회문화적 측면 - 장애의 최소화로 비만/대사증후군/당뇨병 환자의 삶의 질적 향상 도모 4) 고급인력양성측면 - 박사 2명과 석사 2명의 고급인력 양성 및

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  • 한국인 집단에서 미토콘드리아 DNA 하플로그룹의 분자계통학적 접근방법을 통한 제2형 당뇨병 분석

    (1345192702)

    2012

    일반연구자지원

    김욱

    단국대학교(천안캠퍼스)

    교육과학기술부

    61,100,000 (61,100,000)

    연구내용

    미토콘드리아 DNA(mtDNA)의 특정 haplogroup에 기반한 분자계통학적 접근방법에 의해 한국인집단을 대상으로 case-control 분석을 수행함으로써 제2형 당뇨병의 발병 원인과 관련하여 mtDNA의 역할을 이해하고자 함

    최근, mtDNA의 양적변화를 비롯하여 질적변화 즉, 특정 변이체는 세포내 에너지 대사의 효율성 저하로 인하여 제2형 당뇨병의 한 원인이 되는 것으로 알려져 있다. 제2형 당뇨병은 여러 유전적 및 환경적 원인에 의해 나타나며, mtDNA tRNA-Leu (UUR)내의 3243번째 염기치환은 산화적 인산화의 저해 및 인슐린 분비기능 감퇴 등으로 인하여 당뇨병의 한 원인으로 작용하는 것으로 보고된 바 있다(Maechler and Wollheim, 2001). 이 밖에도 mtDNA 16189의 염기치환은 여러 민족집단에서 제2형 당뇨병과 유의한 상관성을 갖는 것으로 알려져 있다(Casteels et al., 1999; Park et al., 2008). 이와 같이 제2형 당뇨병과 mtDNA 변이체와의 관계는 주로 SNP를 타깃으로 연구가 수행되어 왔으며, mtDNA의 특정 계통, 즉 haplogroup 사이의 상관성 연구는 매우 제한적으로 수행되고 있다. 본 신청과제에서는 미토콘드리아 DNA(mtDNA)의 특정 haplogroup과 제2형 당뇨병과의 상관성을 평가하기 위하여 한국인집단을 대상으로 분자계통학적 분석에 의한 case-control 연구를 수행함으로써 제2형 당뇨병의 발병원인과 관련된 mtDNA의 역할을 이해하고자 한다. 따라서 제2형 당뇨병 환자(약 500명) 및 대조군 표본(약 500명)을 대상으로 high-resolution mtDNA haplogroup 변이분석 및 haplogroup 특이 coding region과 HVS-I/II 염기서열 분석에 의해 각각의 haplogroup 빈도분포를 조사한 후, mtDNA의 모계계통에 따른 정상인과 제2형 당뇨병 환자 사이에 통계학적 상관성 유무를 검증함으로써 제2형 당뇨병의 발병 원인과 관련하여 mtDNA의 역할을 이해하는데 필요한 생물정보학적 database를 구축하고자 한다.

    본 연구를 통하여 다음과 같은 기대효과가 예상된다.1) 특정 mtDNA haplogroup 변이체와 제2형 당뇨병과의 상관성을 평가함으로써 발병원인과 관련된 mtDNA의 역할을 이해하는데 유용한 유전학적 정보를 제공할 것이다.2) 제2형 당뇨병의 병리학적 원인과 관련하여 민족집단 간의 차이를 이해할 수 있는 근거자료가 될 것이다.3) 본 과제에서 구축된 mtDNA database는 한국인집단에서 집단유전학적 연구뿐만 아니라와 해당 질환의 유전상담 및 진단에 필요한 유전학적 자료로 활용될 것이다.

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