국가연구개발성과
논문 (학술지)
Quantitative Evaluation of Cytochrome P450 3A4 Inhibition and Hepatotoxicity in HepaRG 3-D Spheroids
| 등록번호 | RPMS-2019-0190742354 | SCI 구분
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※구분 : SCI(SCIE포함), 비SCI |
SCI |
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| 저자명 (주·공동저자) | Shin Dae-Seop ; 배명애; 서혜원; 양정윤; 주정민; 임소희; 김성순; 김상겸 ※ 과제 참여정보와 일치하는 연구자 상세정보로 정확하지 않을 수 있습니다. 동일저자 논문보기 |
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| 논문구분 | 국외전문학술지 | 학술지명 | INTERNATIONAL JOURNAL OF TOXICOLOGY |
| ISSN | 1091-5818 | 학술지 출판일자 | 2018-09-03 |
| 학술지 볼륨번호 | 37 | 논문페이지 | 393 ~ 403 |
| 학술지 임팩트팩터 | 1.205 | 기여율 | 100 % |
| DOI | 10.1177/1091581818780149 | ||
| 초록 | Predicting drug-drug interactions (DDIs) is an important step during drug development to avoid unexpected side effects. Cytochrome P450 (CYP) 3A4 is the most abundant human hepatic phase I enzyme, which metabolizes >50% of therapeutic drugs. Therefore, it is essential to test the potential of a drug candidate to induce CYP3A4 expression or inhibit its activity. Recently, 3-dimensional (3-D) mammalian cell culture models have been adopted in drug discovery research to assess toxicity, DDIs, and pharmacokinetics. In this study, we applied a human 3-D spheroid culture protocol using HepaRG cells combined with liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) to assess its ability to predict CYP3A4 inhibition. Levels of midazolam, a specific substrate of CYP3A4, were used to determine the long-term metabolic capacity of CYP3A4. Midazolam was decreased in the 3-D HepaRG culture system by ∼80% over 7 days, whereas its primary metabolite, 1-hydroxymidazolam, increased by ∼40%. Next, we assessed hepatotoxicity by determining the cytotoxicity of known hepatotoxicants in HepaRG spheroids, HepG2 cells, and primary human hepatocytes. Significant differences in cytotoxicity were detected in the system using 3-D HepaRG spheroids. These results suggest that 3-D HepaRG spheroids are a good model for prediction of CYP inhibition and hepatotoxicity in screening of early drug candidates. | ||
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