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연구보고서
자가 면역 질환의 발병 기전과 관련하여 B 세포 과다 활성화에 대한 LSP1의 역할 규명
(Role of LSP1 in B-cell hyperactivation associated with the pathogenesis of autoimmune disease)
| 등록번호 | TRKO202200018926 | 발행년월 | 2021-09 |
|---|---|---|---|
| 발행기관명 | 가톨릭대학교 | 발행국가/사용언어 | 대한민국 /국문 |
| 발주기관 | 한국연구재단 | 과제관리(전문)기관 | 한국연구재단 |
| 키워드 |
백혈구 특이 단백질 1;B 림프구;자가면역 질환;림프구 활성화;면역 항상성;
Leukocyte-specific protein 1;B lymphocyte;Autoimmune diseases;Lymphocyte activation;immune homeostasis; |
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- 초록
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□ 연구개요
선행연구를 통해 백혈구 특이 단백질 1 (Lymphocyte-specific protein 1, LSP1)의 발현 정도에 따라 T 림프구의 활성이 조절되고 이와 연계하여 대표적인 자가 면역 질환인 전신 홍반성 루푸스의 발병기전에 관여한다는 것을 루푸스 동물 모델구축과 루푸스 환자의 면역세포 분석을 통해 최초로 입증하였음. 전신 홍반성 루푸스는 T 림프구와 함께 B 림프구의 과도한 활성화로 인해 자가 항체 생성이 유도되어 조직 손상을 일으키게 되는 면역 질환으로 알려져 있으므로, B 림프구의 활성 조절에 대한 연구가 반드시 함께 이루어져야 할 것으로 생각됨. 따라서 본 연구는 전신 홍반성 루푸스의 병인기전에서 LSP1의 발현 정도에 따라 B 림프구의 비정상적인 활성화에 미치는 영향에 대해서 살펴보고 이를 토대로 자가면역 질환의 발병기전에 가장 중요한 핵심 인자인 림프구의 비정상적인 면역 활성화를 조절하는 치료타겟으로서 LSP1의 가능성에 대해 밝혀보고자 하였음.
□ 연구 목표대비 연구결과
1. LSP1 유전자 발현에 따른 B 림프구 분화와 활성 변화 측정
1-1. 시스템 생물학적 분석을 통해 LSP1 유전자 발현 여부에 따라 B 림프구 활성 변화에 관련된 핵심인자를 선별하고 그들의 발현 변화를 확인하였음. 또한 사람 말초혈액에서 분리한 B 림프구에서 LSP1 유전자 발현 조절(Gain of function vs Loss of function study)을 통해 세부 분화 및 활성화에 영향을 미칠 수 있음을 확인하였음.
2. LSP1 유전자 결손 쥐의 자가면역 질환 모델 구축
루푸스 동물 질환 모델에서 LSP1 발현에 따른 질환의 발병 정도 비교 (자가항체 생성, 폐출혈 정도)와 B 림프구의 세부 분화 및 활성화에 미치는 영향을 확인하였음. 또한, 면역 결핍 마우스에 LSP1 유전자 발현 정도가 다른 B 림프구를 이식하여 Pristane 유도 질환 모델에서 LSP1 유전자 발현조절에 따른 B 림프구 활성 정도를 비교하였음.
3. LSP1 유전자 발현 조절 기작 연구
림프구에서 LSP1 유전자 발현 조절에 따른 루푸스 발병 기전이 조절될 수 있음을 확인하였으므로, LSP1 유전자 발현을 조절할 수 있는 세포내 또는 세포외 자극에 따른 신호전달 경로의 변화를 살펴보았음. 또한 루푸스 질환 발병 관련 유전자의 발현 변화에 따른 LSP1 유전자 발현 변화도 함께 확인하였음.
4. 자가면역 질환자의 T 림프구와 B 림프구에서 LSP1 유전자의 발현 변화에 따른 치료가 능성 검토
루푸스 환자에서 LSP1 유전자 및 LSP1 유전자 발현 조절과 관련있는 선별인자들의 발현 및 상관관계를 확인하고 LSP1 유전자의 인위적 발현 조절에 따른 림프구 활성도 변화를 확인하였음.
□ 연구발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
자가면역 질환은 다양한 면역세포들의 다차원적이고 역동적인 상호작용에 의해 발생하며, 이들 상호작용 결과 많은 염증매개물질 및 자가항체들이 분비된다고 알려져 있음. 그러나 현재 사용되는 치료 전략은 전체적인 면역력 저하 (methotrexate, cyclosporine) 또는 비정상적인 증식과 활성화로 자가항체를 생성하는 면역세포 제거(B 림프구 제거, Rituximab) 또는 특정 면역 매개 물질 억제(anti-TNF therapy, anti-IL-6 therapy)를 통한 치료가 이루어지고 있지만, 여전히 질병에 대한 완전한 이해가 이루어지지 않고 있는 실정임. 이에 대해 림프구 의존적 자가면역 질환에서 새로운 표적인자로서 LSP1 유전자를 발굴하였고, 이에 따른 림프구의 비정상적 분화와 활성화에 관여하는 인자의 조절 기작을 이해해 보고자 하였음. 나아가 시스템 생물학적 분석법을 통해 LSP1의 발현 유무에 따라 조절되는 또다른 핵심인자를 선별하여 이들 간의 직접적인 상호작용에 의한 림프구의 정상적인 분화 및 활성화를 이룸으로써 전체적인 면역 체계의 항상성을 회복할 수 있는 치료법을 강구해 보고자 하였음.
(출처 : 연구결과 요약문 2p)
- 목차
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