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국가연구개발성과

성과
연구보고서 당뇨병 치료제 DPP-4 억제제의 퇴행성 뇌질환 치료 효과와 그 치료 타겟 및 작용 기전 연구
(Therapeutic effects of anti-diabetes drug DPP-4 inhibitor for neurodegenerative diseases and the identification of the therapeutic targets and the underlying mechanism)
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등록번호 TRKO202200016310 발행년월 2022-03
발행기관명 원광대학교 발행국가/사용언어 대한민국 /국문
발주기관 한국연구재단 과제관리(전문)기관 한국연구재단
키워드 퇴행성 뇌질환;DPP-4 억제제;약물 용도변경;신경염증;신경자식작용;
Neurodegenerative diseases;DPP-4 inhibitor;drug repurposing;neuroinflammation;neuronal autophagy;
초록
□ 연구개요
고령화 사회의 가속화로 퇴행성 뇌질환이 막대한 사회적 부담을 유발하고 있고 앞으로 그 부담은 더욱 커질 것으로 예상됨. 퇴행성 뇌질환의 경우, 증상을 개선하는 약만 존재할 뿐, 치료제가 없는 상황에서 기존 약물의 용도변경은 신약개발 비용을 절감하고 부작용이 적은 약을 개발할 수 있다는 장점이 있음. 특히, 당뇨병 환자들의 파킨슨병/알츠하이머병 발병율이 높고, 이는 당뇨병 약물 치료에 의해 일정 정도 개선되는 효과를 보임. 따라서, 본 연구과제는 당뇨병 치료제인 DPP-4 억제제의 퇴행성 뇌질환 치료 효과를 확인하고, 관련 치료 기전을 상세히 밝히고자 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
당뇨병 치료제인 DPP-4 억제제 vildagliptin의 파킨슨병 치료 효과를 마우스 동물모델을 이용하여 분석하여, 실제 vildagliptin의 경구투여가 마우스 뇌의 도파민 신경의 세포사멸을 억제하고, 뇌염증을 억제하여 파킨슨병의 치료에 효과가 있음을 확인함.
마우스 뇌 substantia nigra와 striatum에서 도파민 관련 효소인 tyrosine hydroxylase + 세포의 발현이 vildagliptin 투여에 의해 증가함을 확인하였고, 이 때 vildagliptin이 뇌 striatum의 PI3K/Akt 탈인산화, ERK, JNK 인산화를 억제하고 Bax, Bcl2, caspase-3와 같은 apoptosis 신호전달을 억제함을 확인함.
이러한 substantia nigra와 striatum에서 vildagliptin의 신호전달계의 변화와 도파민 세포 사멸에 대한 보호 효과는 MPP+를 처리한 SH-SY5Y 세포에서도 보여짐을 확인하여 vildagliptin의 도파민 신경 보호효과를 in-vivo와 in-vitro 모두에서 밝힘. 또한, MPP+를 처리한 SH-SY5Y 세포에서 vildagliptin이 LC3B conversion을 억제하여 자가포식을 억제하는 기전을 가짐을 확인함.
마우스 뇌 substantia nigra와 striatum에서 vildagliptin이 MPTP에 의해 증가된 GFAP, Iba-1의 발현을 뇌의 염증을 억제하는 효과가 있음을 확인함. 이러한 vildagliptin의 뇌염증에 대한 신호전달계를 확인하기 위하여, BV2 microglial 세포에 LPS를 처리함. vildagliptin은 LPS에 의해 증가된 iNOS, Cox-2, IL-1β의 mRNA 및 단백질 발현을 감소시키며, NO의 생성을 감소시키고, MAPKs 신호전달계의 ERK, p38, JNK의 인산화를 감소시키며, IkB, NFkB의 인산화도 감소시킴을 확인함.
이러한 vildagliptin의 파킨슨병 치료 효과가 DPP-4 억제에 의한 효과인지를 확인하고자 DPP-4 knockout 마우스의 primary microglia를 활용한 결과, 일부는 DPP-4 억제에 의하지만, 그 외의 vildagliptin 자체의 뇌염증 효과를 확인함.
본 연구를 통하여 vildagliptin이 파킨슨병 치료제로서 용도변경 가능성이 있음을 확인함. 이는 도파민성 신경세포의 보호 효과를 통해서 나타나며, 이 보호 효과는 신경염증을 억제하는 작용에 의해서 일어날 수 있다는 구체적인 기전을 제시함.

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
1. vildagliptin은 현재 당뇨병치료제로 사용되는 약물로, 안전성이 입증되어 독성시험 등은 필요하지 않고 파킨슨병 치료제로 개발하기 위한 임상시험 실시가 가능하며, 임상시험 결과, 성공한다면 실제 파킨슨병 치료제로의 도입이 바로 가능함.
2. 임상시험 성공으로 파킨슨병의 효과적인 치료제로 사용된다면, 개인과 국가의 의료비 절감에 기여할 것이며, 우수 용도변경 신약의 사례가 될 것임.
3. vildagliptin의 주요 작용 기전은 뇌의 microglia 염증 억제이므로 뇌염증에 의한 다른 여러 퇴행성 뇌질환을 비롯한 뇌졸중 등의 질환에도 적용 가능할 것으로 예상되므로, 다른 퇴행성 뇌질환 치료제 개발을 위해 다른 동물 모델을 활용한 전임상 연구를 계획 중임.
4. 기 게재된 논문 이외에 vildagliptin의 뇌염증 억제 기전과 관련하여 논문을 제출하여 현재 revision 중으로 출간된 논문 이외의 몇몇 논문을 게재 예정임.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차
표지 ... 1
연구결과 요약문 ... 2
목차 ... 3
1. 연구개발과제의 개요 ... 4
1) 연구 목표 ... 4
2) 연구의 필요성 ... 4
3) 연구 범위 ... 6
2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 8
3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 15
1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 15
2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 15
3) 목표 달성 수준 ... 16
4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 16
4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 17
5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 18
1) 연구개발성과의 활용분야 ... 18
2) 연구개발성과의 활용방안 ... 18
6. 참고문헌 ... 19
붙임1. 세부 정량적 연구개발성과 ... 21
붙임2. 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 22
끝페이지 ... 25

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