국가연구개발성과

연구보고서
만성신질환 동물모델에서 새로운 치료항체의 유용성 평가 및 새로운 바이오마커 개발

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등록번호 TRKO202500010878 발행년월 2024-01
발행기관명 고려대학교 발행국가/사용언어 대한민국 /국문
발주기관 한국보건산업진흥원 과제관리(전문)기관 한국보건산업진흥원
키워드 -
초록
1. 연구개발 목표 및 내용
1) 최종목표 및 내용
◎ 만성 신질환 극복을 위한 새로운 질병 마커개발 및 치료제개발
○ 최종 목표
새로운 개념의 만성신질환 치료항체 개발
1. 신질환 병리과정에서 SH3YL1의 기능 규명
2. 신장 염증에서 SH3YL1의 세포신호전달 분석
3. 만성신질환 치료제로서 SH3YL1 치료항체 개발
4. 만성신질환 동물모델에서 SH3YL1 치료항체의 상용화 검증
5. 만성신질환 환자의 혈액 및 소변에서 SH3YL1 의 신질환 지표로서 임상적 유용성 검증
6. SH3YL1 치료항체의 다양한 신질환동물모델에서 효과에 대한 POC 확보

○ 전체 내용
1. 신질환 병리과정에서 SH3YL1의 기능 및 세포신호전달 분석
● 만성신질환 환자혈액에서 SH3YL1의 분비 분석
● 신장 염증자극에 의한 SH3YL1의 분비 기전 분석
● 분비된 SH3YL1의 염증유발 기능 분석
2. 신장 염증반응에서 SH3YL1의 세포신호전달 분석 및 SH3YL1 치료항체 개발
● 분비된 SH3YL1의 염증유발 기능 분석
● 분비된 SH3YL1의 수용체 탐색 및 분비된 SH3YL1 수용체와의 결합력 분석
● SH3YL1 치료항체 개발을 위한 single chain antibody library 및 Fab library 탐색
● 탐색한 ScAb와 Fab Ab에서 human IgG1으로 전환
● 항체의 affinity와 epitope 분석
3. 만성신질환 동물 모델에서 SH3YL1 항체의 상용화 검증
● Diabetic nephropathy모델인 db/db mice에서 SH3YL1 치료항체의 역가 검증
● Acute kidney injury 동물 모델에서 SH3YL1 치료항체의 역가 검증
4. 만성신질환환자에서 혈액 및 소변에서 SH3YL1 농도의 유용성 검증
● 당뇨환자 및 비당뇨환자에서 신기능 지표와의 연관성 검증
5. 만성 진행성 신질환 동물모델에서 SH3YL1 항체 치료의 효과 검증
● 2형 당뇨쥐인 db/db mice에서 SH3YL1 항체치료 효과 검증
● CyA 신독성 모델에서 SH3YL1 항체치료 효과 검증
● 진행성 세뇨관질환모델인 UUO 모델에서 SH3YL1 항체치료 효과 검증

◎ (연구개발과제1) : 만성신질환 동물모델에서 새로운 치료항체의 유용성 평가 및 새로운 바이오마커 개발
○ 최종 목표
만성신질환은 현재 국내에서 지속적인 증가추세에 있으며 이로 인한 치료비용의 급증은 심각한 사회문제가 되고 있으나, RAS 차단제를 제외하면 다른 치료제가 부재한 상태임. 신장손상에서 염증 및 섬유화 과정은 여러 신질환의 공통적인 발병기전으로, 이에 대한 다양한 연구들이 있었으나 아직 뚜렷한 치료제는 개발되지 않은 상태 임. 현재 많이 사용되고 있는 RAS 차단제는 만성신질환을 완화하는 것이고 신질환의 진행에 대한 예방효과는 미미하여 자연 노화과정에 의한 신기능 저하 속도의 3-5배로 높은 실정 임. 따라서 RAS 차단제 외에 새로운 개념의 신보호 효과를 지닌 치료제 개발이 필요한 실정임.

SH3YL1은 세포 안에서 존재하며 다양한 세포신호전달을 유도하는 단백질이지만 LPS와 같은 감염성 자극이나 high glucose(HG)와 같은 병리적인 자극 등에 의하여 세포 밖으로 분비됨. 분비된 SH3YL1 단백질은 신장염증(inflammation)과 섬유화(fibrosis)를 촉진함으로서 신장질환을 악화시킴. 특히 SH3YL1단백질은 신장염증이 진행되면서 그 발현과 분비가 증가되고 이를 통하여 염증의 신호가 더욱 증폭이 되는“염증-SH3YL1 분비-염증”의 vicious cycle을 형성함.

본 연구팀은 병리적인 자극에 의하여 혈액내로 분비되는 SH3YL1 단백질을 중화할 수 있는 치료 항체를 개발하여“염증-SH3YL1 분비-염증”의 vicious cycle을 차단함으로서 신장세포의 염증 및 섬유화를 억제할 수 있는 새로운 개념의 만성 신질환 치료제를 개발하고자 함.

신장질환에서 미세단백뇨는 본 질환의 초기지표로 널리 사용되고 있으나 미세단백뇨가 관찰되기 이전에 이미 신장의 손상은 발생함으로써 미세단백뇨에 선행하는 초기 신손상의 지표를 확립하는 것이 질환의 예방에서 중요한 의미를 지님. 또한 일부의 환자에서는 미세단백뇨가 없이 만성신부전으로 진행하므로 본 질환의 정확한 지표로서의 유용성에 이의가 제기되는 실정임. 따라서 본 연구에서는 미세단백뇨 이전의 신장 손상의 새로운 지표를 확립하고, 질병의 진행 및 약제의 사용에 대한 반응을 예측할 수 있는 새로운 진단지표의 개발을 통해 본 질환에서 새로운 치료 지침을 제시하고자 함.

○ 전체 내용
본 연구에서는 3년의 계획 하에
1차 연도: 만성신질환 환자에서 SH3YL1의 임상적 유용성 검증
1). 만성 신질환 환자의 혈액 및 소변에서 SH3YL1의 임상지표로서 유용성 검증
2) 신장세포에서 SH3YL1의 조절 기전 분석

2차연도: 당뇨병성 신증에서 SH3YL1 역할 및 SH3YL1 치료항체의 효과 분석
1) 당뇨병성 신증에서 SH3YL1 항체치료 효과 검증
2) 당뇨환경에서 SH3YL1 단백조절기전 규명

3차연도: 진행성 신질환인 CyA 모델 및 UUO 모델에서 SH3YL1 치료항체의 효과 분석
1) CyA 신독성 진행성 신질환에서의 SH3YL1 항체 치료 효과 검증
2) 진행성 동물모형인 UUO 모델에서 SH3YL1 항체 치료 효과 검증

◎ (연구개발과제2) :새로운 개념의 만성 신질환 치료항체 개발
○ 최종 목표
새로운 개념의 만성신질환 치료항체 개발
1.신질환 병리과정에서 SH3YL1의 기능 규명
2.신장 염증에서 SH3YL1의 세포신호전달 분석
3.만성신질환 치료제로서 SH3YL1 치료항체 개발
4.만성신질환 동물모델에서 SH3YL1 치료항체의 상용화 검증

○ 전체 내용
1. 신질환 병리과정에서 SH3YL1의 기능 및 세포신호전달 분석
● 만성신질환 환자혈액에서 SH3YL1의 분비 분석
● 신장 염증자극에 의한 SH3YL1의 분비 기전 분석
● 분비된 SH3YL1의 염증유발 기능 분석
2. 신장 염증반응에서 SH3YL1의 세포신호전달 분석 및 SH3YL1 치료항체 개발
● 분비된 SH3YL1의 염증유발 기능 분석
● 분비된 SH3YL1의 수용체 탐색 및 분비된 SH3YL1 수용체와의 결합력 분석
● SH3YL1 치료항체 개발을 위한 single chain antibody library 및 Fab library 탐색
● 탐색한 ScAb와 Fab Ab에서 human IgG1으로 전환
● 항체의 affinity와 epitope 분석
3. 만성신질환 동물 모델에서 SH3YL1 항체의 상용화 검증
● Diabetic nephropathy모델인 db/db mice에서 SH3YL1 치료항체의 역가 검증
● Acute kidney injury 동물 모델에서 SH3YL1 치료항체의 역가 검증

(출처 : 요약문 3p)

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